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Die Gene des Tumors
Panorama 5 Min. 22.02.2019

Die Gene des Tumors

Jede Krebserkrankung ist einmalig und durch die Kombination ihrer Mutationen charakterisiert.  Leuchtend und gefährlich: Tumorzellen unter dem Mikroskop.

Die Gene des Tumors

Jede Krebserkrankung ist einmalig und durch die Kombination ihrer Mutationen charakterisiert. Leuchtend und gefährlich: Tumorzellen unter dem Mikroskop.
Foto: Shutterstock
Panorama 5 Min. 22.02.2019

Die Gene des Tumors

Die Ursachen von Krebs liegen im Erbgut verborgen. Und da Wissenschaftler immer mehr aus den Buchstaben der DNA lesen können, erweist sich der Blick ins Erbgut bei Krebs als zunehmend hilfreich.

von Juliette Irmer

Die sogenannte Sequenzierung von Tumoren „dient dazu, die bestmögliche Therapieoption zu finden“, sagt Stefan Fröhling vom deutschen Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg. Bei Krebs führen häufig Schäden in der DNA oder Fehler beim Ablesen des DNA-Textes dazu, dass die Zellteilung außer Kontrolle gerät: Während gesunde Zellen sich nur auf Befehl teilen und an ihrem Platz bleiben, vermehren sich Krebszellen unkontrolliert und wachsen manchmal sogar in andere Organe ein. Die genetischen Fehler, die Krebs verursachen, können vererbt sein. Häufiger entstehen sie aber im Laufe des Lebens, entweder zufällig bei fehlerhaften Zellteilungen oder durch erbgutschädigende Faktoren wie UV-Licht oder Zigarettenrauch.


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Gegenwärtig sind etwa 200 verschiedene Krebserkrankungen bekannt, die sich in ihrer Biologie und in den Behandlungsmöglichkeiten unterscheiden. In den vergangenen Jahren gelang es, für viele dieser Krebsarten sogenannte Treibermutationen zu identifizieren, also Erbgutveränderungen, die spezifisch sind für Tumore.

Vor allem aber wuchs die Erkenntnis, dass jeder Krebs anders ist: So unterscheidet sich nicht nur ein Lungenkrebs mit gut 10 000 Erbgutveränderungen von einem Prostatakrebs mit durchschnittlich 40 Mutationen. Der Lungenkrebs eines Patienten A weist auch andere Mutationen auf als jener des Patienten B. „Selbst innerhalb eines Patienten kann es zu Unterschieden kommen: Metastasen können sich in manchen genetischen Positionen vom Primärtumor unterscheiden“, erklärt der Krebsmediziner Ulrich Lauer von der Universitätsklinik Tübingen.

Tumor-Profiling

Jede Krebserkrankung ist also einmalig und durch die Kombination ihrer Mutationen charakterisiert. Diese Unterschiede im Erbgut können Auswirkungen auf die Behandlung haben: Weist der Lungenkrebs des Patienten A eine Mutation im EGFR-Gen auf, die die Zellteilung beschleunigt, kommt für ihn ein zielgerichteter EGFR-Hemmer infrage. Fehlt die Mutation beim Patienten B, ist die Behandlung mit dem Medikament sinnlos. „Bevor diese Mutationen bekannt wurden, wurden EGFR-Hemmer an allen Patienten getestet. Solche klinischen Studien würden wir mit dem heutigen Wissen nicht mehr durchführen“, erklärt Christian Britschgi von der Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie des Universitätsspitals Zürich.

Die Fortschritte beim molekularen Tumor-Profiling gehen Hand in Hand mit der Entwicklung zielgerichteter Therapien. Wer an einer Krebsform leidet, für die eine solche Therapie existiert, wird heute getestet, um sicherzustellen, dass die Medikamente eine reelle Chance haben.


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Eine neue Studie etwa konnte zeigen, dass Patienten mit der größten Zahl von erworbenen Mutationen im Tumor am meisten von einer Therapie mit sogenannten Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) profitieren. Die Medikamente versetzen das Immunsystem wieder in die Lage, Krebszellen zu bekämpfen. „Es ist essenziell, Erbguttests zu entwickeln, die eine Vorhersage erlauben, welche Patienten auf eine solche Therapie ansprechen werden“, sagt Fröhling, „denn ICI wirken nur bei einem kleinen Teil der Patienten. Sie sind nicht frei von Nebenwirkungen und zudem ausgesprochen teuer.“ In der Praxis entnehmen Ärzte dazu eine Probe aus einem Tumor und extrahieren die DNA. Parallel erfolgt eine Blutentnahme, um die DNA gesunder Zellen zu gewinnen.

Oft wird nicht das gesamte Genom sequenziert, sondern nur eine Auswahl von Genen, die mit Krebserkrankungen verbunden sein können. Ein solches sogenanntes Gen-Panel kann mehrere hundert Gene abdecken. Die Sequenzdaten aus dem Tumor und dem Blut des Patienten werden dann Position für Position abgeglichen, um jene Veränderungen im DNA-Text herauszufiltern, die nur im Tumor vorkommen. „Nach einer genetischen Analyse kennt man den Tumor und kann abschätzen, welche Therapie am besten wirkt“, sagt Lauer.

Panoramabild versus scharfer Ausschnitt

„Gen-Panels haben den Vorteil, dass sie billiger und einfacher zu interpretieren sind, aber natürlich den Nachteil, dass noch seltenere Genveränderungen nicht erfasst werden können“ erklärt Britschgi. Deutlich umfangreicher ist ein „whole-exom-sequencing“ (WES), bei dem alle 20 000 Gene des Patienten entschlüsselt werden. Das WES berücksichtigt aber nur etwa zwei Prozent des vollständigen menschlichen Erbguts. Dieses wird im Rahmen eines „whole-genome-sequencing“ (WGS) entschlüsselt, wobei sich auch seltene Mutationen entdecken lassen.

Die unterschiedlichen Analysen unterscheiden sich zudem in der sogenannten Sequenztiefe. So liest man die einzelnen DNA-Bruchstücke einer Probe beim WGS bis zu 90 Mal, beim WES bis zu 120 und bei einem Gen-Panel bis zu 1.000 Mal aus. „Bei einem WGS bekommt man sozusagen ein Panoramabild, bei einem Panel dafür einen sehr scharfen Ausschnitt“, erklärt Stefan Wiemann, Leiter der Abteilung molekulare Genomanalyse am deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg.


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Breite Testungen wie WES und WGS sind in der klinischen Praxis die Ausnahme und finden im Rahmen von Forschungsprogrammen statt. „In der Regel handelt es sich um Patienten, denen mit herkömmlichen Methoden und Therapien nicht geholfen werden konnte. Eine Komplettsequenzierung ermöglicht eine maximal präzise genetische Charakterisierung eines Tumors und bietet die Chance, doch noch eine Therapieoption zu finden“, sagt Fröhling. Allerdings ist auch eine vollständige Erbgutanalyse kein Garant für eine Therapie: In manchen Fällen wird die krebsverursachende Mutation nicht identifiziert, in anderen Fällen existiert keine Behandlung.

Ohnehin ist eine Erbgutanalyse nicht immer notwendig. „Es gibt Krebserkrankungen, deren genetische Ursache heute bekannt ist, dann ist eine umfangreiche Erbgutanalyse gar nicht notwendig“, sagt Wiemann. Bei bestimmten Formen des Brustkrebses etwa oder bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML). Vor 30 Jahren noch führte die Krankheit nach wenigen Jahren zum Tod, es sei denn, man hatte einen geeigneten Stammzellspender gefunden. Nachdem die molekulare Ursache entdeckt worden war, konnte man eine Therapie entwickeln, die der Krankheit ihren Schrecken nahm.

Hürde Datenschutz

In den USA werden derzeit Datenbanken aufgebaut, die Erbgutveränderungen mit Krebserkrankungen koppeln, sodass immer mehr Krebsleiden genetisch charakterisiert werden. In Europa ist die Beteiligung an solchen Projekten aus Gründen des Datenschutzes oft schwierig. Viele Forscher empfinden dies als behindernd. „Das Problem ist, dass eine Re-Identifikation aus umfassenden Sequenzdaten immer möglich ist“, sagt Wiemann.

„Umfangreiche Tumorsequenzierungen sind noch eine experimentelle Methode, aber ich würde mir wünschen, dass sie bald Eingang in die Klinik finden“, sagt Fröhling. „Die Kosten sind ein begrenzender Faktor, aber es fehlt auch schlicht die Infrastruktur.“ So ist der Zeitaufwand der Sequenzierung zwar stark gesunken, die Anforderungen an die Datenanalyse aber sind gestiegen. „Die Datenmengen sind enorm, und nur Experten können sie interpretieren“, sagt Wiemann. Für Patienten heißt das, dass eine umfangreiche Erbgutanalyse nur im Rahmen von Forschungsprogrammen durchgeführt wird oder privat bezahlt werden muss. Lauer ist überzeugt, dass sich das ändern wird: „Die experimentelle Medizin von heute ist die Standardmedizin von morgen.“ 

Artikel aus der „Neue Zürcher Zeitung“, Syndizierungspartner des „Luxemburger Wort“


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